Genetyczne podstawy zmniejszonej ekspresji bilirubiny UDP-glukuronosylotransferazy 1 w zespole Gilberta ad 5

Związek długości elementu TATAA obecnego w allelach dla bilirubiny UDP-glukuronosylotransferazy z poziomami bilirubiny w surowicy w zespole z historią zespołu Crigler-Najjara Typ II. W dużym pokoleniu z historią zespołu Crigler-Najjara typu II zbadano 22 2 członków rodziny z zespołem homozygotycznym pod względem mutacji strukturalnej, która zmniejsza katalityczną aktywność bilirubiny UDP-glukuronosylotransferazy do 4 procent normalnej24, podobnie jak 10 członkowie rodziny, którzy byli heterozygotyczni pod względem tej mutacji (nosiciele) i 4 członków rodziny, którzy nie byli nosicielami (Tabela 1). Region kodujący drugiego allelu dla genu bilirubiny UDP-glukuronozylotransferazy był prawidłowy u heterozygot. Ustalenie sekwencji analizowanej w górnym obszarze ujawniło, że obaj pacjenci z zespołem Criglera-Najjara typu II byli homozygotyczni pod względem A (TA) 6TAA, co wskazuje, że zmutowany strukturalnie allel zawiera normalny promotor. W sześciu heterozygotycznych nośnikach strukturalnie normalny allel zawierał długi element TATAA, A (TA) 7TAA, podczas gdy w czterech element krótki był obecny. Sześć heterozygot z nieprawidłową aktywnością miało znacząco wyższe wartości bilirubiny w surowicy niż cztery z normalnym elementem TATAA (1,6 mg na decylitr [27,4 .mol na litr] w porównaniu z 0,6 mg na decylitr, P = 0,01).
Dyskusja
Zbadaliśmy mechanizm genetyczny obniżonej aktywności bilirubiny UDP-glukuronozylotransferazy w zespole Gilberta. Brak jakiejkolwiek mutacji w regionie kodującym genu u czterech kolejnych niespokrewnionych pacjentów wskazuje, że zmniejszona glukuronidacja bilirubiny nie jest spowodowana strukturalną zmianą enzymu. Obecność długiego elementu TATAA, zawierającego dodatkową TA, w obu allelach u tych czterech pacjentów i u sześciu dodatkowych pacjentów z zespołem Gilberta sugerowała zaangażowanie tego wariantu promotora w zmniejszoną ekspresję enzymu. Jako miejsce wiązania dla czynnika transkrypcyjnego IID, element TATAA odgrywa ważną rolę w inicjacji transkrypcji, 27-31 i jego mutacja może skutkować zmniejszoną częstotliwością i dokładnością inicjacji transkrypcji. 30,31 Nasze badania funkcjonalne wykazały, że obecność dłuższy element TATAA w górnym regionie regulatorowym genu zmniejsza ekspresję genu reporterowego w ludzkiej linii komórek wątrobiaka. Łącznie wyniki te sugerują, że zmniejszona aktywność glukuronidacji bilirubiny w zespole Gilberta wynika ze zmniejszonej ekspresji glukuronowego substratu bilirubiny.
Wszystkich 10 pacjentów z zespołem Gilberta było homozygotycznych z powodu dłuższego elementu TATAA, co sugeruje, że obniżona ekspresja bilirubiny UDP-glukuronosylotransferazy jest niezbędna dla tego zespołu. Jednak łagodna redukcja enzymu nie zawsze jest wystarczająca do pełnej manifestacji fenotypu. Nasze wyniki wskazują, że aż 16 procent populacji powinno być homozygotami dla długiego elementu TATAA, podczas gdy tylko 3 do 10 procent ogólnej populacji klinicznie zdiagnozowało zespół Gilberta. 6-8 Wśród normalnych osób tylko mężczyźni, którzy byli homozygotyczni w przypadku dłuższego elementu TATAA odnotowano znaczny wzrost stężenia bilirubiny w surowicy, co odzwierciedla większe obciążenie bilirubiną u mężczyzn na kilogram masy ciała lub hamowanie enzymatycznej glukuronidacji przez androgenne sterydy (lub oba) .38 To odkrycie jest zgodne z wysokim poziomem męskim stosunek płci u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta.48 Obecność innych dziedzicznych lub nabytych czynników wpływających na metabolizm bilirubiny, oprócz zmniejszonej glukuronidacji, może spowodować pełną manifestację zespołu
[hasła pokrewne: endoproteza stawu biodrowego rodzaje, usg szyi poznań, krajowy rejestr lekarzy ]

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *

Powiązane tematy z artykułem: endoproteza stawu biodrowego rodzaje krajowy rejestr lekarzy usg szyi poznań